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【顆粒攻略】電感應區法在超聲造影劑的研發和生產質控中的應用

點擊次數:199 更新時間:2025-11-25
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超聲造影技術被稱為繼二維超聲成像(譬如二維灰度成像B型超聲)、彩色多普勒血流成像后又一大影像診斷的突破。通過使用超聲造影劑(Ultrasound Contrast Agents, UCAs)顯著提升超聲成像的對比度和診斷準確性。目前臨床上應用的超聲造影劑是用殼封裝的微氣泡,一般對人體無毒且容易排除出體外,檢查過程無輻射,被譽為“無創性微循環血管造影"


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超聲造影作用機制示意圖

照片來自文獻 Image-guided surgery and novel intraoperative devices for enhanced visualisation in general and paediatric surgery: a review


超聲造影劑的發展歷程

根據微泡內的填充物差異,超聲造影劑通常可以分為三代:


第一代:

超聲造影劑Levovist(別名:利聲顯)和Albunex(別名:白蛋白微球),分別是由德國先靈(Schering)公司和美國Molecular Biosystems公司生產,由人體白蛋白包裹空氣制成,用于心臟、腹部超聲造影。受動脈壓影響,易破不夠穩定,持續時間相對較短。因技術局限已被第二代氟碳氣體微泡產品取代,目前臨床已不再常用。

第二代:

超聲造影劑以意大利博萊科(Bracco)公司生產的聲諾維(Sonovue)為代表,由脂質或白蛋白包裹含氟碳類氣體,特點是穩定性好、外膜柔韌、諧振性好,血液中持續時間延長至15分鐘以上,可實時動態顯示器官血流灌注,廣泛用于心臟、肝臟、腫瘤等器官的超聲造影診斷。

第三代:

靶向超聲造影治療劑,譬如GE Healthcare生產的示卓安Sonazoid(全氟丁烷微球),通過將特異性抗體和配體連接至造影劑表面,依靠抗原-抗體特異性結合,通過血液循環積聚到特異性靶器官和靶組織,從而在影像中得到特異性增強,專用于肝臟腫瘤的早期診斷和精準治療。


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三代超聲造影劑代表的照片


超聲造影劑未來幾年的市場發展趨勢

根據中金企信國際咨詢公布的《2023-2029年全球及中國超聲造影劑市場監測調查及投資戰略評估預測報告》和《中國超聲造影增強劑行業現狀深度分析與投資前景預測報告》,超聲造影劑除了用于心血管領域的心臟超聲造影外,在非心血管領域的應用還包括子宮輸卵管、甲狀腺、肝臟和膽道等部位的造影檢查。


隨著超聲技術的進步、高分辨率超聲對各類疾病檢出率的提高,預計中國超聲造影劑市場規模將快速增長。2020年我國超聲造影劑行業市場規模為3.2億元,預計到2025年將增長至13.2億元,到2030年增至76.3億元。2016-2020年、2020-2025年、2025-2030年CAGR分別達到13.9%、32.5%和42.1%。


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以上兩張照片均來自觀研報告網


國內已上市的超聲造影劑產品信息

意大利博萊科(Bracco)公司的聲諾維在2003年在中國國內上市后,一直占國內超聲造影劑市場絕大部分份額,2008年湖南康潤藥業的雪瑞欣上市,但市場占比較低。直到2018年廈門力卓藥業的力達星和GE Healthcare的示卓安獲批上市后,國產超聲造影劑的市場占比才逐漸擴大。


2023年12月力達星和華潤雙鶴代理的八氟丙烷脂質微球注射液(迪分)都成功納入了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2023年)》(簡稱:國家醫保目錄),從而也加快了國產超聲造影劑的推廣應用步伐。


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超聲造影劑的研發和生產質控標準

以廣泛使用的六氟化硫超聲造影劑為例,該產品的質控要求分為以下兩個方面。

1

粒徑要求:D90<8 μm和D99<15 μm,或<8 μm占比大于90%和<15 μm占比大于99%;

2

體積要求:每毫升混懸液中微泡的總體積在2-10微升范圍內。


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六氟化硫微泡示意圖和顯微鏡下的照片


針對超聲造影劑的粒徑檢測和顆粒數量百分比的要求,大家可能會考慮使用光阻法原理的顆粒計數器進行分析,通過微泡是球形的特征來換算每個顆粒的體積,從而計算得到測試到的微泡總體積。但這種方法其實不適合檢測超聲造影劑,原因是對于透明度好的微泡,激光照射后很多直接透光,在檢測器上產生不了遮光效應,因而不能產生對應的電壓脈沖(電阻法檢測顆粒的原理)。因此,使用光阻法原理檢測造影劑中的微泡,最終的分析結果將出現許多微泡漏檢問題。


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光照射到溶液中微泡顆粒上發生透光的示意圖(Ai生成)


電阻感應區法和Multisizer 4e庫爾特計數器

2022年中國顆粒學會對電阻感應區法的定義:在電阻法測量中,壁上帶有一個小孔的玻璃管被放置在含有低濃度顆粒的弱電解質懸浮液中,該小孔使得管內外的液體相通,并通過一個在孔內另一個在孔外的兩個電極建立一個電場。由于懸浮液中的電解質,在兩電極加了一定電壓后(或通了一定電流后),小孔內會有一定的電流流過(或兩端有一定的電壓),并在那小孔附近產生一個所謂的“感應區"。


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電阻感應區法測試原理示意圖


含顆粒的液體從小孔管外被真空或其他方法抽取而穿過小孔進入小孔管。當顆粒通過感應區時,顆粒的浸入體積取代了等同體積的電解液從而使感應區的電阻發生短暫的變化。這種電阻變化導致產生相應的電流脈沖或電壓脈沖。通過測量電脈沖的數量及其振幅,可以獲取有關顆粒數量和每個顆粒體積的信息。


通過對流經小孔記錄到的脈沖數量得到一定懸液分析體積下的顆粒數量,同時由每個脈沖高度可以計算得到每個微泡的體積,最終通過計算得到這些微泡的總體積。


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Multisizer 4e庫爾特計數器


貝克曼庫爾特生命科學公司生產的Multisizer 4e庫爾特計數器,采用電阻感應區法原理,通過使用30 μm小孔管,可以對超聲造影劑的微泡粒徑大小及微泡總體積進行有效地分析統計。如下是一種六氟化硫微泡造影劑的分析檢測結果。


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根據以上的微泡數量分布圖,六氟化硫微泡的<8 μm數量占比是98.6%(大于90%),而<15 μm數量占比是99.9%(大于99%),所以該微泡造影劑產品的粒徑要求是合格的。


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根據以上微泡的體積分布圖,分析統計后得到每毫升懸液中的微泡總體積是6.737 μL/mL,滿足微泡總體積2-10 μL/mL要求,所以該微泡造影劑產品的體積要求也是合格的。


總之,針對研發或生產的微泡超聲造影劑,貝克曼庫爾特生命科學公司的Multisizer 4e顆粒計數器不僅可以對超聲造影劑的粒徑和總體積濃度進行有效地質控放行,對于研發階段的產品也可以和已有產品進行有效地對比,從而加快新產品的研發進程。


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如您對Multisizer 4e庫爾特計數器檢測超聲造影劑的應用還有其他問題,歡迎打服務熱線咨詢了解。



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